骨骼是少数具备强大再生能力的哺乳动物器官之一。当骨折发生时，骨骼通常能够自我修复。然而，衰老、糖尿病、伴发感染等情况下出现的骨折愈合不良（骨不连）现象仍是临床上面临的一大挑战，影响着众多患者的生命健康和生活质量。传统观点认为，骨折愈合过程会重演胚胎期的软骨内成骨发育模式，但骨折正常修复或修复障碍的细胞基础和调控机制尚未阐明。

骨骼干细胞是骨骼系统发育和再生的细胞源泉。然而，越来越多的证据表明，骨骼干细胞具有高度的异质性，这种异质性不仅体现在空间定位上，也体现在功能分工上。例如，在生长板、干骺端、骨髓、骨外膜等不同微环境中，存在着功能特异的干细胞亚群，它们可能分区而治，分别负责不同部位骨骼的生长、维持。由于骨骼干细胞的这种复杂性，以及缺乏足够特异性的骨骼干细胞在体示踪工具，使得我们难以全面理解骨骼再生的精确细胞图谱。

骨外膜作为包裹在骨骼表面的重要结缔组织，富含骨骼干细胞，被认为是骨折修复的关键细胞库。既往研究利用 Ctsk 作为遗传标记基因，鉴定出一群骨外膜骨骼干细胞，并证明它们主要通过膜内成骨直接形成新骨，对于骨骼发育和稳态维持至关重要。但在骨折修复过程中，骨骼却主要依靠软骨内成骨（即先形成软骨模板，再逐渐被骨组织替代）来完成重建。

这一矛盾引发了一个核心科学问题：骨外膜干细胞为何在稳态下采用一种成骨方式（膜内成骨），而在损伤后却切换到另一种方式（软骨内成骨）？它们是否具备如此巨大的可塑性？抑或是骨外膜中本就隐藏着功能特异的干细胞亚群？

2026 年 1 月 8 日，中国科学院分子细胞科学卓越创新中心/海南医科大学邹卫国课题组联合同济大学乐融融课题组（蒋博、邢文晖、徐小翠、陈姝琴为论文共同第一作者），在 Cell Research 期刊发表了题为：Fibrous-layer resident Angptl7+ periosteal stem cells sense injury inflammation to orchestrate fracture repair 的研究论文。

该研究发现，在骨外膜纤维层中驻留着一群特异性表达 Angptl7 的静息态骨骼干细胞亚群。这群细胞在出生后的骨骼发育及维持中几乎不发挥直接成骨作用，但却是骨折修复的主力军。当骨折损伤发生后，它们会迅速激活，并通过软骨内成骨途径再生出完整的骨结构。该研究不仅阐明了骨骼高效修复背后的细胞基础，更提出了一个创新性的组织修复模式，即组织中存在专门用于损伤修复的驻留干细胞，它们与维持稳态的干细胞平行存在、各司其职。

研究团队首先借助单细胞转录组测序技术揭示了骨外膜骨骼干/祖细胞的异质性，发现其存在着两个不同亚群。其中一群特异性高表达 Angptl7 和 Cdkn1c，而另一群则高表达 Postn 和 Sp7。通过对这两群细胞的差异基因富集分析，发现 Angptl7+ 细胞更高表达干细胞维持相关基因，而 Postn+ 细胞更高表达成骨分化、骨形成相关基因。因此，研究人员推测，Postn+ 细胞是负责稳态骨维持的细胞类群，而 Angptl7+ 细胞的功能及命运则引起了他们极大的兴趣。

为了检测 Angptl7+ 细胞在骨骼上的分布及命运转归，研究团队构建了 Angptl7- mScarlet 实时荧光报告小鼠及 Angptl7-CreER;Rosa26-Ai9 诱导型谱系示踪小鼠，两种小鼠模型都表明 Angptl7+ 细胞特异性定位于骨外膜纤维层，并不存在于皮质骨、骨小梁、骨髓、生长板等其他骨骼部位。

此外，转录组分析结合流式细胞术表明 Angptl7+ 细胞表达骨骼干细胞相关细胞表面标志物。体外克隆形成实验、三系诱导分化实验及体内标签保留实验也证明Angptl7谱系细胞满足骨骼干细胞的基本特性。然而，基于 Angptl7-CreER;Rosa26-Ai9;Col1a1-GFP 工具小鼠的不同时期谱系示踪实验都表明Angptl7谱系细胞几乎不参与稳态下的骨形成，而是长期驻留在骨外膜。

研究团队接下来对骨折损伤修复过程中的 Angptl7 谱系细胞进行了体内示踪，发现 Angptl7 谱系细胞在损伤后会大量扩增，并通过软骨内骨化途径介导骨再生。

通过长时程的谱系示踪分析，研究团队进一步发现，Angptl7 谱系细胞在骨折损伤后可以参与再生整个骨结构，包括骨外膜纤维层、骨外膜形成层、骨皮质、骨内膜以及骨髓间质细胞。此外，通过细胞清除小鼠模型及条件性基因敲除小鼠模型，发现 Angptl7 谱系细胞对骨折损伤修复至关重要。

最后，结合转录组测序及移植实验，研究团队发现，Angptl7 谱系细胞在骨折后会首先进入一个炎性应答阶段，并通过上调 NF-κB 等信号通路来响应炎性信号（如TNF-α等）而激活。

邹卫国课题组一直致力于骨骼干细胞的相关研究，他们最早合作发现 Ctsk 可以作为骨外膜骨骼干细胞的标志物，并首次鉴定了人和小鼠骨外膜骨骼干细胞的膜蛋白标志物 Itm2a，以及揭示了骨外膜纤维层对骨折损伤修复的贡献。在这项新研究中，他们进一步解析了骨外膜骨骼干细胞的异质性，首次鉴定了一群在骨骼修复中扮演最关键角色的新型干细胞亚群，为理解组织的稳态维持和再生修复提供了新的认识。同时，该研究建立了目前领域内最具特异性的骨外膜细胞谱系示踪小鼠模型，为未来深入探索骨折修复障碍的分子机制，开发新型治疗策略，提供了强大的工具。

论文链接：

https://www.nature.com/articles/s41422-025-01202-8