重症肌无力（MG）是一种以B细胞功能失调为特征的自身免疫性疾病。

2026年1月2日，徐州医科大学张勇、郑骏年、施明及崔桂云共同通讯在Science Advances 在线发表题为BCMA/CD19 CAR T cell therapy for refractory myasthenia gravis: Proteomic signatures and single-cell transcriptomics of disease flares的研究论文。该研究设计了靶向B细胞成熟抗原（BCMA）/CD19的嵌合抗原受体T细胞（CAR-T细胞）疗法，用于治疗六例难治性重症肌无力患者，结果显示其安全性良好，仅观察到1级细胞因子释放综合征。

CAR-T细胞的扩增诱导了重要的B细胞耗竭、乙酰胆碱受体（AChR）抗体滴度的持续下降以及临床症状的改善。至第6个月时，五名患者达到无药物缓解状态且仅存轻微症状，并在为期12个月的随访期内持续维持该状态，尽管期间出现了B细胞重建。

重建的B细胞以初始B细胞为主，其AChR特异性及功能能力均减弱。Olink蛋白质组学分析显示抗炎因子表达上调，同时促炎分子表达下调。单细胞测序发现，在一例复发患者中，年龄相关B细胞（ABCs）表达上调；差异基因分析表明，Fc受体样蛋白5（FCRL5）在ABCs中表达升高，而在CAR-T细胞应答者中则呈现下调趋势。

值得注意的是，类似的ABC扩增及FCRL5上调现象也出现在利妥昔单抗治疗后复发的患者中。作者的研究结果支持BCMA/CD19 CAR-T细胞疗法在重症肌无力治疗中具有可行性、耐受性和有效性，并首次鉴定出FCRL5为复发相关的潜在新靶点。

重症肌无力（MG）是一种经典的B细胞介导的自身免疫性疾病，临床表现为骨骼肌的波动性无力和疲劳。其发病机制的核心是外周耐受机制的破坏，驱动自身反应性B淋巴细胞成熟为抗体分泌性效应群体，进而产生高滴度的致病性自身抗体。

这些自身抗体主要靶向神经肌肉接头处的突触后成分，包括乙酰胆碱受体（AChR）、肌肉特异性激酶（MuSK）、低密度脂蛋白受体相关蛋白4以及集聚蛋白，这些是AChR聚集的关键调节因子，其功能障碍会损害突触传递。因此，B细胞耗竭（BCD）疗法是治疗MG的一种有吸引力的治疗策略。

MG的治疗模式已进入生物制剂时代，新型药物补充了传统的对症处理和免疫抑制治疗。基于目前的临床研究，已有数种单克隆抗体在治疗MG中显示出良好的疗效，包括利妥昔单抗和伊奈利珠单抗。

然而，尽管这些治疗方法有效，但它们无法特异性靶向或清除抗体生成性浆细胞，并且对存在于炎症微环境（如神经肌肉突触、脾脏、淋巴结或骨髓）中的B细胞疗效有限。因此，自身反应性B细胞的难以触及和持续存在可能增加疾病复发的风险。此外，其欠佳的药代动力学特征需要频繁输注方案，造成了沉重的经济负担和患者依从性挑战。

嵌合抗原受体T细胞（CAR T细胞）是经过基因工程改造的T细胞，在治疗血液肿瘤方面已取得显著成功。CAR T细胞疗法的治疗格局正在发生范式转变，扩展到自身免疫性疾病的管理领域。新出现的临床证据表明，工程化的CAR T细胞能够通过高效耗竭自身反应性B细胞，从而重置免疫系统，在治疗自身免疫性疾病中实现前所未有的疾病缓解，同时保持良好的安全性。这些令人鼓舞的结果推动了将CAR T细胞应用扩展到更广泛的自身免疫性疾病（包括MG）的深入探索。

一项1b/2a期临床试验证明了靶向B细胞成熟抗原（BCMA）的RNA工程化CAR T细胞（rCAR T细胞）在MG患者中的安全性和初步疗效。在另一项独立研究中，人源自体抗CD19 CAR T细胞疗法在一例难治性MG病例中取得了成功的临床结局。这些研究共同强调了CAR T细胞方法在MG治疗中的前景。

值得注意的是，抗BCMA rCAR T细胞方案需要重复给药。此外，两个研究队列均未实现完全临床缓解，表现为持续依赖免疫抑制治疗、干预后仍可检测到致病性抗体水平以及观察期较短。

CAR - T细胞输注后的安全性监测和炎症介质释放（图片源自Science Advances ）

B细胞在自身免疫性疾病（包括抗原呈递、细胞因子产生和自身抗体产生）的发病机制中具有关键作用。在B细胞从前B细胞向浆细胞发育的过程中，细胞表面分子的表达谱会发生相应变化。

CAR T细胞疗法通常靶向在大多数B细胞谱系（包括浆母细胞，但不包括浆细胞）上表达的CD19，或靶向在浆细胞上表达但无法清除其他致病性B细胞亚群的BCMA。这些残留细胞仍可能导致疾病复发。理论上，仅靶向CD19或BCMA的单特异性CAR T细胞不足以全面重置B细胞的致病功能。为解决这一局限，作者设计了BCMA/CD19双靶向CAR T细胞疗法用于治疗难治性MG。

基于这些数据，作者对难治性MG患者进行了为期一年的BCMA/CD19 CAR T细胞疗法综合评估，分析了血清蛋白质组学谱和免疫细胞动态的纵向变化。特别地，作者对一例治疗后复发病例的外周血单个核细胞（PBMC）和骨髓样本进行了单细胞RNA测序（scRNA-seq），以阐明潜在的复发机制，最终识别出先前未知的治疗靶点。

原文链接：

https://www.science.org/doi/10.1126/sciadv.aeb6424