家族性高胆固醇血症基因 LDLR（这是导致心血管疾病最重要的遗传因素）的变异会提高循环低密度脂蛋白（LDL）胆固醇浓度，并增加早发性动脉粥样硬化的风险。临床上遇到的近一半的 LDLR 错义变异尚无明确的分类标准，这限制了降低疾病负担的干预措施。

2025年10月30日，加拿大多伦多大学Frederick P. Roth团队在Science 在线发表题为The functional landscape of coding variation in the familial hypercholesterolemia gene LDLR的研究论文。

该研究测试了约 17，000 个（几乎所有的可能情况）LDLR 编码变异对 LDLR 细胞表面丰度和 LDL 吸收的影响，得出了序列-功能图谱，这些图谱重现了已知的生物化学过程，提供了功能见解，并为解释临床变异提供了证据。功能评分与前瞻性人类队列中的高脂血症表型相关，并增强了多基因评分以改善风险推断，突显了这一资源加速家族性高胆固醇血症诊断和改善患者预后的潜力。

杂合型家族性高胆固醇血症（HeFH）——其特征是循环中的低密度脂蛋白（LDL）胆固醇浓度较高——是导致心血管疾病最常见的且最为严重的遗传因素之一。LDL受体（LDLR）蛋白是清除循环中 LDL 的主要机制。LDLR 通过其配体结合域与载脂蛋白 B100（LDL 的结构成分）结合，形成复合物后被内吞并降解，从而清除 LDL 从循环中。

LDLR 基因的变异是大多数 HeFH 病例的主要原因，而鉴定出致病性的 LDLR 变异具有诊断和治疗价值：生活方式的改变以及尽早采用降脂药物治疗可以预防动脉粥样硬化并降低心脏病发作的风险。

为了系统地研究所有可能的 LDLR 错误编码变异体的影响，研究人员针对两种 LDLR 表型开发了可扩展的检测方法，分别测量：（i）通过用染料标记的 LDL 进行的 LDL 吸收，这种 LDL 在运输到酸性内体时会发出荧光；（ii）通过免疫荧光法测量 LDLR 在细胞表面的丰度。

从大量表达单一 LDLR 变体蛋白的 DNA 编码细胞中筛选出异质性细胞群，通过荧光检测作为这两种表型的替代指标。随后的条形码测序定量地揭示了在筛选后每个变异体在每个检测中的富集情况。因此，研究人员系统地研究了约 17，000 个 LDLR 编码变异体对与 HeFH 疾病病理生理学相关的两种分子表型的影响。

对低密度脂蛋白受体（LDLR）的所有可能的错义变异进行功能测试（图源自Science ）

由此产生的序列-功能图不仅反映了目前对 LDLR 功能的理解，还揭示了不同配体结合模块的 LDLR 变体在行为上的显著且出乎意料的差异。对该现象的进一步研究表明，只有在极低密度脂蛋白存在的情况下，两个配体结合模块（LA2 和 LA6）才对功能起着重要作用。

为了符合当前临床指南的要求，研究人员评估了超过 7000 个氨基酸替换所产生的证据的校准强度，强调了这一资源在更准确和灵敏的临床变异分类方面所具有的潜在价值。为了辅助高脂血症家族性遗传病（HeFH）的诊断，该研究为所有变异提供了功能评分，并设定了一个定量阈值，低于该阈值时，HeFH 风险与致病性变异的风险相当。

最后，对两个前瞻性人类队列的分析表明，功能评分能够增强多基因风险评分，从而在评估个体高胆固醇血症风险方面发挥辅助作用。

除了对新发现的 LDLR 变异型患者进行高脂血症（HeFH）诊断之外，每个明确的变异分类还能够进行连锁筛查，有可能识别出更多心血管疾病风险较高的家庭成员，从而降低他们的患病风险。通过增进对 LDLR 变异功能的理解，这种序列-功能图谱资源有望改善 HeFH 的诊断和个性化基因组医学，并推动人类变异效应的全面图谱研究取得进展。

参考消息：https://www.science.org/doi/10.1126/science.ady7186