在中国，肺癌已经连续多年位居恶性肿瘤发病率和死亡率榜首，2022年中国新发肺癌病例约87万，死亡病例约77万，相当于每5个癌症患者中就有1个是肺癌，每5个因癌症死亡的人中就有2个死于肺癌。更让人无奈的是，早期肺癌的5年生存率可以达到70%到90%，但一旦发展到晚期，这个数字就骤降到5%以下；可惜的是，由于早期症状不明显，超过70%的肺癌患者确诊时已是中晚期。

为什么早期发现这么难？因为癌细胞在刚出现时，往血液里释放的"蛛丝马迹"实在太少了。这些被称为"生物标志物"的分子，浓度低到令人发指的程度—相当于在北京昆明湖里滴入一滴墨水，然后要从中找到几个特定的水分子。传统的检测方法面对这种"大海捞针"的任务，往往需要先对样本进行扩增处理，这个过程既耗时又昂贵，还可能在扩增过程中引入误差。

日前，一篇发表在国际杂志Optica上题为“Sub-attomolar-level biosensing of cancer biomarkers using SHG modulation in DNA-programmable quantum dots/MoS2disordered metasurfaces”的研究报告中，来自深圳大学等机构的科学家们的一项研究成果给这个问题带来了转机，文章中，他们开发出了一种基于非线性光学效应的超灵敏传感器，其能直接检测血液中极低浓度的癌症生物标志物，无需任何扩增步骤。

这个传感器的核心原理听起来有点像科幻小说，它利用一种叫做"二次谐波生成"的非线性光学现象。简单来说，就是当特定频率的光照射到一种叫二硫化钼的二维材料表面时会激发出频率加倍的光信号，这个过程对周围环境极其敏感，只要有分子靠近，信号就会发生变化。

但仅仅依靠这个原理还不够，因为生物标志物的浓度实在太低了。于是研究者们想出了一个绝妙的主意，用DNA来搭建"脚手架"；他们设计了一种金字塔形状的DNA四面体结构，把这些纳米级的"小金字塔"固定在二硫化钼表面，然后在金字塔的顶端悬挂一颗量子点。量子点是一种纳米级的半导体晶体，其能极大地增强局部光场，从而将二次谐波信号放大124.7倍—这个数字意味着原本微不可察的信号变得清晰可见。

接下来是最巧妙的部分：研究者把CRISPR基因编辑系统引入到这个光学传感器中，让它充当"智能开关"。CRISPR-Cas12a蛋白被设计成能特异性识别目标生物标志物，比如肺癌相关的microRNA-21。当这个蛋白"认出"目标分子时就会激活切割功能，把固定量子点的DNA"绳索"剪断。量子点一旦脱落，二次谐波信号就会显著下降，这个变化可以被光学系统精确捕捉。

整个过程就像设置了一个精密的"光学陷阱"：信号越强，说明所有量子点都乖乖待着，没有目标分子出现；信号一旦减弱，就表明有目标分子触发了"警报"，把量子点放走了。由于二次谐波信号本身具有极低的背景噪声，这种"负信号"检测方式让传感器能够分辨出极其微弱的浓度变化。

那么它到底有多灵敏？研究者给出的数字令人咋舌：检测限达到168zM。zM是"仄普托摩尔"，一个普通读者可能从未见过的单位。换算一下，这意味着它能够检测到每升样本中大约100个分子，如果把传统光学传感器的灵敏度比作用肉眼在一公里外看一个篮球，那么新技术的灵敏度就是在一千公里外看清一根头发丝的直径。相比传统光学传感器，这个平台的灵敏度提升了超过六个数量级—也就是一百万倍。

利用支架式DNA折纸结构设计QD/MoS无序超表面

更让人惊喜的是，这种超高灵敏度并没有牺牲特异性。当研究者用其它类似的RNA序列进行测试时，传感器完美地忽略了它们，只对肺癌靶标microRNA-21产生反应。这就意味着它能分辨出单个碱基的差异，在分子层面有着火眼金睛般的识别能力。研究者用真实的肺癌患者血样进行了验证，结果令人振奋。与目前临床广泛使用的逆转录定量聚合酶链反应方法相比，这种新型传感器在复杂的生物样本中表现出显著增强的信噪比，诊断性能更优，这不再是实验室里的纸上谈兵，而是已经经过真实临床样本检验的实用技术。

这种方法有望让简单的血液筛查在CT扫描还看不到肿瘤之前就发现肺癌的蛛丝马迹。它还能帮助推进个性化治疗，让医生可以每天或每周监测患者的生物标志物水平，评估药物效果，而不是等待数月后的影像结果。这项技术的通用性也令人期待，虽然目前主要针对肺癌标志物进行验证，但它的设计理念是"可编程"的—只要更换CRISPR系统的识别模块就能用来检测病毒、细菌、环境毒素，或者其他疾病如阿尔茨海默病的相关生物标志物。

当然，从实验室到临床还有一段路要走，研究者目前正在努力将整套光学系统小型化，目标是最终做成便携式设备，让它在床边、诊所甚至医疗资源匮乏的偏远地区都能使用。这项研究不再把DNA仅仅看作是生物遗传物质，而是把它当作可编程的纳米级"乐高积木"。通过精确控制量子点与材料表面之间的距离，研究者实现了传统方法无法企及的检测灵敏度，这种材料、纳米光子学和生物学的深度融合有望为下一代光学诊断平台开辟了全新的道路。（生物谷Bioon.com）

参考文献：

Bowen Du,Xilin Tian,Siyi Han, et al. Sub-Attomolar-Level Biosensing of Cancer Biomarkers Using SHG Modulation in DNA Programmable Quantum Dots/MoS2 Disordered Metasurfaces. Optica (2026). DOI:10.1364/OPTICA.577416.