睡眠障碍与睡眠不足可上调促炎介质水平，但其对卵巢功能的潜在不利影响尚未完全阐明。

2026年2月27日，中国科学技术大学吴丽敏，鲍坚强和安徽中医药大学韩辉共同通讯在Science Advances 在线发表题为Sleep deprivation impairs follicular development attributable to granulosa cell pyroptosis mediated by S100A8/A9-driven macrophage M1 polarization的研究论文。该研究探讨了睡眠剥夺（SD）所致卵巢损伤的免疫调节机制及其对卵泡发育的影响。作者发现，睡眠剥夺会破坏雌性小鼠的卵泡发育，并影响其早期胚胎发育潜能。

值得注意的是，使用抗炎药物对乙酰氨基酚可有效缓解这一不利影响。对卵巢组织进行的批量及单细胞RNA测序结果显示，中性粒细胞相关基因（包括S100a8、S100a9）、巨噬细胞M1极化基因集以及细胞焦亡相关基因在颗粒细胞、免疫细胞及间皮细胞中均显著上调。

进一步的体内外实验证实，S100A8/A9通过激活TLR4/Myd88/NF-κB通路，诱导巨噬细胞向M1型极化，并导致颗粒细胞发生焦亡。总之，本研究从分子层面为睡眠剥夺（包括职业性昼夜节律紊乱）个体的生育力保存策略提供了理论依据。

睡眠是大多数动物维持整体健康所必需的基本生理过程。然而，由于日益增加的社会与职业压力，人类的平均睡眠时长已显著缩短，约三分之一的成年人每日睡眠时间不足6小时。因此，睡眠剥夺现已被视为一个重大的公共卫生问题，与多种生理及心理障碍相关。

越来越多的证据表明，睡眠在生殖健康中起着至关重要的作用。临床研究提示，睡眠障碍与女性生育力受损有关，包括取卵数量减少、激素失衡（如黄体生成素水平异常）以及妊娠成功率降低。值得注意的是，在接受体外受精的患者中，睡眠紊乱尤为普遍，并贯穿整个治疗周期，可能影响治疗结局。然而，睡眠剥夺导致生殖功能紊乱的潜在生物学机制尚不清楚。

睡眠剥夺通过多种途径改变炎症免疫过程，从而增加对免疫相关疾病的易感性。近期研究表明，长期睡眠剥夺会导致肠道内活性氧（ROS）积累，可能引发致死性结局。此外，有报道称，小鼠长期睡眠剥夺会引发以过度促炎细胞因子释放、中性粒细胞积聚及多器官功能障碍为特征的系统性炎症风暴。

来自大规模流行病学研究（例如美国国家健康与营养调查数据库）的数据进一步证实，睡眠不足（每晚少于6小时）与系统性炎症水平升高密切相关。尽管证据不断积累，但睡眠剥夺对卵巢免疫环境因素的具体影响在很大程度上仍未得到探索。

SD导致小鼠卵母细胞质量下降，胚胎发育潜力降低（图片源自Science Advances ）

卵巢拥有一个独特的免疫微环境，由多种免疫细胞群组成，其中巨噬细胞占主导地位。促炎性M1型与抗炎性M2型巨噬细胞之间的平衡对维持卵巢稳态至关重要。这种平衡的破坏与多种卵巢病理状态有关，包括衰老、多囊卵巢综合征和卵巢癌。

中性粒细胞来源的S100A8/A9蛋白通过与巨噬细胞上的Toll样受体4（TLR4）结合，在免疫调控中发挥关键作用，从而促进炎症信号传导。在炎症过程中，中性粒细胞释放S100A8/A9，通过刺激白细胞募集和诱导细胞因子分泌，在调节炎症反应中扮演重要角色。

研究表明，过度的S100A9表达会抑制巨噬细胞向M2型极化，导致慢性炎症和组织修复受损。细胞焦亡是一种程序性炎症性细胞死亡形式，是免疫介导的卵巢功能障碍的另一关键因素。先前研究表明，巨噬细胞M1极化会加剧炎症反应，并可能通过过量的活性氧、炎症细胞因子等激活NLRP3炎症小体，从而诱导细胞焦亡。

然而，由于卵巢组织中免疫细胞丰度较低，研究其在卵巢功能中的作用一直具有挑战性。单细胞RNA测序技术的进步为以前所未有的分辨率探索这些免疫细胞群提供了新机遇，揭示了它们在卵泡发育和卵巢稳态中的作用。

颗粒细胞通过细胞间缝隙连接与卵母细胞通讯，传递营养物质并支持卵母细胞的生长与成熟，一直是高通量转录组分析的重点，这些分析揭示了它们在卵泡发育中的多种作用。过度的氧化应激会对卵泡发育、卵母细胞成熟和排卵产生不利影响，损害卵巢储备功能，最终导致女性不孕。

动物研究表明，高雄激素血症会引发卵巢慢性低度炎症，激活NLRP3炎症小体，促进颗粒细胞死亡，并导致卵泡功能障碍和卵巢间质基质细胞纤维化。尽管如此，睡眠剥夺是否会在卵巢中诱发类似的炎症级联反应及其精确的潜在调控机制仍有待阐明。

为研究睡眠剥夺对卵泡发育的影响，作者采用了一种成熟的完全睡眠剥夺模型，即“水环境防蜷曲”法。雌性小鼠接受连续48小时的睡眠剥夺，继发分析显示，睡眠剥夺诱导了卵巢炎症损伤并损害了卵泡发育。值得注意的是，抗炎治疗以及抑制S100A8/A9信号通路可缓解这些效应。

本研究阐明了睡眠剥夺损害卵泡发育的炎症通路，明确了S100A8/A9介导的巨噬细胞极化和细胞焦亡的作用。作者的研究结果可能为受睡眠剥夺影响的个体（包括职业性昼夜节律紊乱者）的生育力保护策略提供科学依据。

原文链接：https://www.science.org/doi/10.1126/sciadv.ady4767